关于发布医疗器械技术审评中心创新医疗器械特别审查申请审查操作规范的通告（2018年第11号）

为了进一步规范中心创新医疗器械特别审查工作，保证创新医疗器械审查质量，我中心按照国家药监局《创新医疗器械特别审查程序》（公告2018年第83号）要求及工作实际需求对《医疗器械技术审评中心创新医疗器械特别审查申请审查操作规范》进行了修订，现予以发布。

附件：医疗器械技术审评中心创新医疗器械特别审查申请审查操作规范

国家药品监督管理局

医疗器械技术审评中心

2018年11月29日

附件：医疗器械技术审评中心创新医疗器械特别审查申请审查操作规范

第一条 根据《创新医疗器械特别审查程序》相关要求，为推进创新医疗器械的审查工作，保证创新医疗器械审查工作的科学、公正、公开、公平，特制定本规范。

第二条 本规范所称的审查系指依据《创新医疗器械特别审查程序》相关要求，对创新医疗器械特别审查申请（以下简称“创新申请”）组织专家进行审查，并提出审查意见的过程。 

第三条 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心（以下简称“中心”）设立创新医疗器械审查办公室（以下简称“审查办”），审查办由中心副主任牵头负责，成员包括国家药品监督管理局医疗器械注册管理司注册处负责人，中心各审评部主要负责人，中国生物医学工程学会和中国生物材料学会（以下均简称“学会”）相关负责人等。

第四条 审查办主要职责:

一、对创新申请资料进行预审；

二、组织专家对创新申请进行审查，并对专家意见进行确认；

三、对拟同意进行特别审查的申请项目进行公示；

四、将经审查办成员办公会（以下简称“办公会”）确认后的审查结果通过中心网站告知申请人。

审查办日常工作由中心综合业务处负责，各审评部提供必要技术支持。

第五条 创新医疗器械特别审查以专家审查为主，专家审查实行组长负责制。专家组人数一般为5-7人，专家从事的研究领域应与申报产品相匹配。

第六条 专家组对申请人提供的申请资料进行审查，审查结论分为同意或不同意。专家组成员按专业领域提出个人审查意见，专家组组长综合成员意见后形成综合审查意见。对于有异议的专家个人意见可予以保留。

第七条 专家审查结论为同意的，专家组同时确认其创新点及临床应用价值，相关审评部对产品名称及管理类别进行初步判断。

第八条 参与审查人员应严格遵守保密规定，不得泄露审查专家名单或产品技术资料等。审查结论未正式公布前不得泄露。 

第九条 专家组专业及人数需求由中心和学会联合确定，参会专家通过中心专家管理系统随机盲选形成。

第十条 专家管理系统内专家不能满足审查需求的，其余参会专家可由学会推荐。

第十一条 符合以下条件的，可以作为审查专家推荐：

一、坚持原则，作风正派，认真负责，廉洁公正；

二、在本专业有较深造诣、熟悉本专业国内外情况及发展趋势，在本行业领域享有较高声誉和威望，一般应具有高级以上专业技术职称；

三、熟悉相关医疗器械管理法规及创新医疗器械特别审查要求；

四、专家组长应为医疗器械技术审评专家咨询委员会委员。

第十二条 发现存在以下情况之一的，不能作为审查专家推荐：

一、曾参与被审查产品研发工作，或与被审查产品的申请人存在利益一致性；

二、曾接受申请人或代理人的馈赠，可能影响审查公正性；

三、与被审查产品的申请人存在利益冲突，以致影响审查的公正性；

四、在被审查产品相同领域的医疗器械生产、经营企业任职（含顾问）或从事被审查产品相关医疗器械研究开发有偿咨询事务；

五、其他可能影响审查公正性的相关情况。

第十三条 对于预审意见及申请人提出建议回避的专家，综合业务处创新医疗器械审查组（以下简称“创新审查组”）核实后酌情予以回避。

第十四条 发现存在以下情形之一的，将不再纳入创新医疗器械审查专家选取范围：

一、曾向外泄露审查过程中所接触的资料、数据或信息，或将其用于除审查之外的其他用途；

二、在已知被审项目信息后应回避而未主动提出回避的。

其他规定参照《医疗器械技术审评专家咨询委员会管理办法》执行。

第十五条 对于再次申报的创新申请项目，原则上应有前次审查专家组专家参与本次审查。 

第十六条 创新申请正式受理后，综合业务处受理部门于3个工作日内将申请资料与电子文档转入创新审查组。创新审查组负责人在2个工作日内分发至相应的项目负责人及学会。

第十七条 项目负责人应在收到申请资料5个工作日内进行预审，填写《创新医疗器械特别审查申请预审意见单》（附件1）（以下简称“预审意见单”），提出所需专家专业及人数需求。必要时，可会同相关审评部预审。预审完成后，将预审意见单转相关学会。

第十八条 对于预审中发现申请资料存在以下情形之一的，审查办可提出不同意的审查建议，直接提交办公会研究决定。

一、申请资料虚假的；

二、申请资料内容混乱、矛盾的；

三、申请资料的内容与申报项目明显不符的；

四、申请资料中产品知识产权证明文件不完整、专利权不清晰的；

五、前次审查意见已明确指出产品主要工作原理或者作用机理非国内首创，且再次申报时产品设计未发生改变的。

第十九条 学会收到预审意见单后，于15个工作日内组织召开专家审查会。确定会议时间、地点和会议形式（会议形式包括视频会议和非视频会议），填写《创新医疗器械特别审查申请专家会申请表》（附件2），经创新审查组负责人复核、综合业务处负责人签发后，交专家咨询组选取参会专家。

第二十条 专家随机盲选应在3个工作日内完成。逾期未成会的，可视情况重新确定会议日期或由学会推荐参会专家。

第二十一条 学会推荐专家时，应填写《专家选取表》（附件3），经创新审查组负责人复核，综合业务处负责人签发后，联系专家并发送会议通知（附件4）及收取回执。

第二十二条 学会在会议当天收到专家名单后，会同项目负责人确定专家组组长。

第二十三条 拟召开视频会议的，原则上应于会议前不少于3个工作日与相关省级药品监督管理部门联系确认会议事项，同时告知申请人。

第二十四条 审查会开始前，由学会宣读会议要求、会议纪律。参会专家于会议现场签署《专家承诺书》（附件5）。参会专家未按相关要求提出回避的，所涉及项目的专家审查意见不予认可。

第二十五条 参会专家于会议现场通过中心指定的移动设备审阅申报资料电子文档。

第二十六条 专家审查会由专家组组长主持。项目负责人在审查前向参会专家介绍审查要求并汇报预审情况。专家提出专业意见，填写《创新医疗器械特别审查申请专家意见表》（附件6），项目负责人协助专家组组长形成审查综合意见（附件7）。

第二十七条 审查会议结束后，项目负责人填写《创新医疗器械特别审查申请专家评价表》（附件8），于2个工作日内交至专家咨询组。

第二十八条 审查会议结束当天应将移动设备中的电子文档删除。

第二十九条 审查办于专家审查会结束后20个工作日内召开办公会，办公会由审查办负责人主持，对预审审查建议、专家审查意见、产品名称和管理类别进行确认。

第三十条 对于审查结论为“同意”的，创新审查组于办公会结束2个工作日内报综合业务处负责人审核，经签发人签发后在中心网站予以公示（公示期10个工作日），创新审查组在公示结束后2个工作日内出具审查报告。

对于审查结论为“不同意”的，创新审查组于办公会结束后3个工作日内出具审查报告。

审查结果可通过登录中心网站审评进度查询页面查询。

第三十一条 符合以下情形的可提出异议申请：

一、任何机构或个人对公示拟同意按《创新医疗器械特别审查程序》进行特别审查的产品持不同意见的；

二、申请人对经审查办确认的审查结论及不同意理由持不同意见的；

三、对创新申请审查工作有异议的其他情形。

第三十二条 任何机构或个人对拟同意按《创新医疗器械特别审查程序》进行审查产品公示存在异议的，应当在公示期内提出。异议内容仅限原申请事项及原申请资料，所提交的异议申请资料原则上应为经异议提出方签章的书面文件。

第三十三条 创新审查组负责异议申请的接收、提交和处理意见告知工作。

第三十四条 创新审查组接到异议申请后，填写《创新医疗器械特别审查申请异议处理流程单》（附件9），审核异议内容如涉及技术性内容的，于5个工作日内转至学会，学会在20个工作日内组织专家研究，并书面提出回复意见；如不涉及技术性内容的，直接提交办公会研究。

第三十五条 异议申请需经办公会集体研究后形成处理意见。创新审查组在形成处理意见后5个工作日内告知异议提出方。

第三十六条 已有明确处理意见的，中心不再接受相同内容的异议申请。 

第三十七条 所申请创新医疗器械的管理属性存在疑问的，申请人应先进行属性界定后再提出申请。审查过程中如发现管理属性存在疑问的，按不同意按照《创新医疗器械特别审查程序》进行审查处理。

第三十八条 所有申请资料由综合业务处进行归档。

第三十九条 综合业务处负责按照中心财务制度报销专家审查会所需费用。

第四十条 本规范由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心负责解释。

第四十一条 本规范自2018年12月1日起实施。

器审专家带你了解PGS创新审查临床要求及进展

随着辅助生殖技术临床开展规模的日益扩大，细胞及分子遗传学诊断技术的快速发展，胚胎植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）和植入前遗传学筛查（preimplantation genetic screening，PGS）技术迎来快速增长和发展。

目前已有5家企业的PGS产品进入创新审查通道，其临床预期用途及方法原理相似，均为高通量测序法原理的PGS产品。

1

受试者的入组标准

该产品预期用途定位为“用于定性检测试管婴儿过程中体外培养胚胎的囊胚期滋养层细胞（或其他声称的发育时期）的DNA,分析胚胎染色体是否存在非整倍体异常，辅助临床医生选择染色体正常的胚胎进行植入。”适用人群为女性年龄35岁及以上进行试管婴儿的患者；三次以上的试管婴儿植入失败者；三次以上自然流产患者；生育过染色体异常患儿的夫妇。

临床试验中，受试者的入组标准应与产品说明书中适用人群一致。

2

临床试验方法

1.样本类型：临床试验中，样本类型应为活检样本。如申报产品可适用于胚胎不同发育时期样本的检测，应针对不同发育时期的样本分别进行临床试验。

2.样本量：临床试验应以前瞻性研究为主，对于前瞻性研究中不能满足要求的，可采用回顾性研究补足样本量，具体要求如下：

前瞻性研究：按照上述受试者的入组标准，选择至少1000对夫妻，每对夫妻须取两个以上胚胎。对于申报产品检测结果为阴性，且需经过确认方法检测的胚胎例数不应低于500例；对于申报产品检测结果为阳性，且需经过确认方法检测的胚胎例数不应低于500例。检测结果为阳性的样本中，针对每对染色体非整倍体的异常应至少有1例检出。

回顾性研究：当前瞻性研究每对染色体非整倍体的异常例数不足20例时，可用回顾性样本补足。

如产品声称可检出嵌合样本，则临床试验中前瞻性研究中应有嵌合样本检出，且前瞻性研究与回顾性研究合并统计，嵌合样本例数应不低于20例。

申请人应根据自身产品情况，在满足上述要求的条件下确定临床试验需要的具体样本量。

3.临床试验机构：应具备植入前胚胎遗传学诊断技术机构资质。

3

临床试验的确认方法

阴性结果的确认方法是指染色体核型分析方法。如申报产品检测结果为阴性的胚胎植入母体后流产，可对流产组织进行核型分析。如客观上无法获取流产组织或无法对流产组织进行核型分析，则按照脱落样本处理，不应计入结果统计。

阳性结果的确认方法是指针对活检样本的荧光原位杂交（FISH）方法，应对全部染色体进行确认。临床试验方案中，应明确FISH检测所需探针、检测步骤、检测结果的判读及检测相应质控方法等内容（可以附件形式提交）。

申请人应当商各临床试验机构制定统一的临床试验方案，包括临床试验操作流程、植入标准、确认方法等。其他未尽事宜（包括试验过程中可能出现的新情况的处理等），应当符合《体外诊断试剂注册管理办法》《体外诊断试剂临床技术指导原则》《体外诊断试剂注册申报资料要求》等相关法规要求。
四、审评进展

近18个月以来，由于该项目临床实施入组要求高，难度偏大，实施步骤要求严格，申请人目前的临床试验仍未按照完全入组完成，未进入受理。器审中心将结合企业实际情况，进一步通过专家会审，讨论能否在满足基本合格的安全有效前提下，要求企业产品上市后进一步完成上述相关工作。

近期，经专家讨论，结合国际发展动态和国内临床应用的实际情况，达成“胚胎植入前遗传学诊断/筛查技术专家共识（2018版）”。对照该共识，器审中心对PGS适用范围的审评要求，在入组年龄上等范围有稍许差异，考虑到申请人已经开展了临床试验，因此，在审评沟通交流时，会提醒申请人注意，并将于后续审评过程中进行评估。（器审中心审评六部陈亭亭）

注：2017年不孕不育与生育保健国际术语汇编中，统一使用PGT（胚胎植入前遗传学检测Preimplantation genetic testing）的概念代替PGS/PGD。PGT下又细分为PGT-A（非整倍性检测PGT for aneuploidies）、PGT-M（单基因病检测PGT for monogenic/single gene defects）、PGT-SR（结构变异检测PGT for chromosomal structural rearrangements）。为了方便阅读，文章沿用了PGS的提法。已批准进入创新的产品均属于这里的PGT-A类。

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